Cáncer de próstata
Una visión general para el médico no especialista
Cáncer de próstata [3005 palabras, 24 minutos]
Con 1.4 millones de casos nuevos en 2020, el cáncer de próstata se ubica en el puesto 4 en frecuencia en el mundo, y está en puesto 8 de mortalidad con unos 375 miles de muertes por año. En Colombia, el cáncer de próstata ocupa el segundo lugar en frecuencia y el quinto en mortalidad, con 14.460 y 3.846 casos y muertes por año, resepctivamente.
El cáncer de próstata incrementa con la edad. Como agregado, se considera que uno de cada 8 varones se les va a diagnosticar cáncer de próstata durante la vida. En autopsias se encuentra cáncer de próstata en más del 80% de los nonagenarios que fallecen por cualquier causa. La raza negra y el antecedente familiar de cáncer de próstata son factores de riesgo.
Anormalidades genómicas recurrentes
La fusión de TMPRSS2: ERG es característica del cáncer de próstata. El mecanismo de acción exacto de cómo esta mutación somática favorece el fenotipo oncológico es desconocido. Sin embargo, se postula que puede estar relacionado con la activación del ERG, un factor de trasncripción.
La carga mutacional de cáncer de próstata es baja, y ello explica por qué los tratamientos basados en inhibidores de punto de control inmunológico no han sido eficaces.
Se reconoce un factor hereditario en el 5-15% del cáncer de próstata. Los genes identificados incluyen los relacionados con la reparación de desajustes de ADN como MLH1, MSH2, MSH6, PMS2; y genes implicados en reparación de daños de doble cadena de ADN por recombinación homóloga como BRCA1/2, PALB2, CHEK2 y ATM.
Patología
El cáncer de próstata es adenocarcinoma. El grado de diferenciación se categoriza según la escala Gleason (el nombre del patólogo que se la inventó) y va de 3 a 5 (por convención, se adjudica categoría 3 a los Gleason 1 y 2). Los tumores con Gleason 5 tienen peor pronóstico que los Gleason 3. Es frecuente la coexistencia de diferentes grados de diferenciación en un mismo especimen tumoral. Por ello, se construye el sistema de grados por la ISUP (Internations Society of Urological Pathologist) que se construye adjudicando el Gleason que corresponda a la mayor cantidad de tejido, y al que sigue en cantidad. Las opciones van desde 3 + 3 (cuando todo el tejido tumoral es bien diferenciado, sin distinguir uno que domina), hasta 5 + 5 (cuando todo el tejido tumoral es pobremente diferenciado, sin distinguir áreas con diferente diferenciación). Por ejemplo, 3 + 4 significa que en ese especimen en cuestión predomina el elemento bien diferenciado (3) con una minoría del tejido con menor diferenciación (4). Cabe apreciar que 3 + 4 es distinto a 4 + 3, por ello no se hace una simple suma. Estos pares generan el grado ISUP que va de 1 a 5 así: ISUP 1: 3 + 3, ISUP 2: 3 + 4, ISUP 3: 4 + 3, ISUP 4: la suma da 8; ISUP 5: la suma da 9 o 10. La adecuada caracterización del grado ISUP es esencial para la adecuada toma de decisiones en cáncer de próstata. Un paciente con un ISUP 1 tiene un pronóstico y un manejo completamente distinto a uno con ISUP 5 así ambos tengan aparentemente el mismo compromiso por imágenes, PSA, etc.
Tamización
La tamización se realiza con la realización de antígeno específico de próstata junto con el tacto rectal en varones asintomáticos. El antígeno específico de próstata (PSA) es un indicador de tejido prostático benigno o maligno, y se incrementa con la edad a medida que la próstata va aumentando de tamaño. El valor normal del PSA también va aumentando con la edad. Cuando se adopta la tamización, la USPSTF recomienda PSA y tacto rectal cada año, entre los 55 y 69 años de edad. Sin embargo, el grado de recomendación es C que se reserva a un análisis selectivo caso por caso.
La tamización en cáncer de próstata ha sido cuestionada porque existen muchas personas que pueden tener cáncer indolente en la próstata, que no va a causar síntomas ni muerte, que no se benefician del diagnóstico precoz, y sí obtienen los efectos adversos de las pruebas diagnósticas y los tratamientos (fenómeno conocido como sobrediagnóstico). Este número es tan sustancial, que diluye el efecto de los pacientes que sí se beneficiaron por la identificación temprana de su enfermedad. La tamización tampoco es útil para ese grupo de pacientes con cáncer de próstata muy agresivo (ISUP 4-5) que se presentan entre los períodos de tamización. El pronóstico de estos pacientes está guiado más por la biología que por la etapa diagnóstica. Para tener una idea de los números, en el estudio Europeo de tamización (ERSPC) se observó una reducción de la mortalidad por cáncer de próstata del 20%, lo que se traduce en que hay que realizar tamización anual por 9 años a 1410 personas, para detectar 48 cánceres y salvar una vida. Por esto, la USPSTF recomienda realizar tamización a personas luego de analizar todos estos factores antes de iniciar el proceso.
Para pacientes de 70 en adelante, no se recomienda tamización para cáncer de próstata porque existe evidencia de que no incrementa la supervivencia y el riesgo es mayor que el beneficio.
En Colombia no existe tamización organizada de cáncer de próstata.
Presentación clínica
Los tumores que no se detectan por tamización, se presentan por síntomas urinarios indistinguibles a los de una hiperplasia prostática benigna: disminución del calibre del chorro, polaquiuria, nicturia, urgencia urinaria, gotereo, intermitencia en el flujo urinario y tenesmo vesical. Ocasionalmente, se puede presentar hematuria o hemospermia, dolor en columna, pelvis o cadera, o disfunción eréctil. La enfermedad metastásica casi siempre se manifiesta por compromiso óseo de tipo blástico, con dolor óseo o hallazgo incidental en imágenes que indica la enfermedad metastásica.
Al sospechar cáncer de próstata se debe realizar un PSA y un tacto rectal. El tacto rectal puede mostrar una próstata de cualquier tamaño con la presencia de nodulación de consistencia pétrea muy distinta a la cauchosa observada en la hiperplasia prostática benigna. En esta última también se observa que la próstata está agrandada.
Diagnóstico
Si el PSA está elevado o el tacto rectal es anormal, se recomienda realizar una biopsia de próstata guiada por ecografía. Como se mencionó previamente, el valor normal de PSA varía con la edad y también se incrementa con la hiperplasia prostática benigna y en los casos de prostatitis. Los urólogos con frecuencia dan un curso corto de antibióticos a pacientes con hiperplasia prostática benigna y PSA elevado antes de recomendar biopsia. El PSA libre es otra prueba que ayuda a distinguir pacientes que posiblemente tienen cáncer de próstata de los que no. En cáncer de próstata el PSA libre es BAJO (menos de 15%) y se indicaría biopsia.
Aproximadamente el 20% de los cánceres de próstata tienen un PSA en el rango normal. La forma como se detectan es por la velocidad de PSA y se basa en que el PSA en cáncer de próstata se incrementa rápidamente. Se indica biopsia de próstata en paciente con PSA con una velocidad de elevación de más de 0.75 ng/dL por año.
Investigación antes de iniciar tratamiento
En pacientes sin evidencia clínica de metástasis
La biopsia de próstata, con el grado ISUP correspondiente y el PSA son elementos esenciales en la toma de decisión. Para la valoración anatómica se recomienda un RM multiparamétrica de próstata. Con estos elementos, se categorizan en los siguientes grupos:
- Riesgo bajo: cumple todos: ISUP 1, PSA por debajo de 10 ng/mL, compromiso de la mitad de un lado o menos.
- Riesgo intermedio: no tiene factores de riesgo alto y cumple alguno de los sigientes: ISUP 2 o 3 o PSA 10-20 ng/mL o compromiso de más de la mitad de uno de los lados, hasta toda la próstata. Se considera intermedio favorable cuando sólo hay un factor de riesgo intermedio, ISUP 1 o 2, y menos de la mitad de los cores de biopsia diagnóstica con compromiso tumoral. Los demás se ubican en el grupo intermedio desfavorable.
- Riesgo alto: Cumple cualquiera de los siguientes: ISUP 4 o 5, PSA mayor de 10 ng/mL, compromiso extraprostático (cápsula prostática, vesícula seminal, uretra o vejiga).
Se han caracterizado los riesgos ultrabajo y ultraalto, que son subgrupos específicos de los riesgos bajo y alto, respectivamente, por fuera del alcance de este documento.
En pacientes con riesgo bajo e intermedio favorable se puede proceder con tratamiento sin estudios de estadificación adicionales.
Para pacientes con riesgo intermedio desfavorable o alto se recomienda la realización de estadificación formal. El estudio ideal es la realización de PET-PSMA que tiene la mejor sensibilidad y especificidad en este escenario. En su defecto, se puede realizar TAC de tórax, abdomen y pelvis contrastado y gammagrafía ósea.
En pacientes con enfermedad metastásica aparente
En enfermedad avanzada se recomienda tener al menos un TAC de tórax, abdomen y pelvis contrastado y gammagrafía ósea. De esta forma se caracteriza la enfermedad metastásica en dos grupos:
- Baja carga tumoral: ausencia de compromiso visceral y compromiso óseo de menos de 4 sitios del esqueleto axial.
- Alta carga tumoral: presencia de metástasis visceral (pulmón, hígado, etc) o compromiso en 4 o más sitios en hueso (con al menos uno de ellos fuera del esqueleto axial).
Tratamiento
Enfermedad no metastásica
Las opciones de tratamiento para cáncer de próstata no metastásico incluyen: observación, vigilancia activa (active surveillance), prostatectomía, radioterapia, bloqueo androgénico y antiandrógeno. El tratamiento se establece integrando elementos que incluyen la expectativa de vida, síntomas del paciente, comorbilidades, preferencias del paciente, acceso a tecnología de tratamiento y riesgo.
La observación y la vigilancia activa no son lo mismo. La observación es esperar a que el paciente tenga síntomas para realizar cualquier maniobra relacionada con el cáncer de próstata. Se reserva a pacientes con expectativa de vida corta (menor de 5 años) o con comorbilidades que impiden la realización de tratamiento oncológico. La vigilancia activa se recomienda en riesgo bajo y algunos de riesgo intermedio favorable en los que se hace seguimiento periódico de PSA y se repite las biopsia de próstata. Se inicia tratamiento si hay cambio en el riesgo tumoral. Su adopción no es descuido, pero requiere de adherencia a la pauta de seguimiento específica que se vaya a realizar.
La prostatectomía radical es la extirpación quirúrgica de la próstata y se realiza vaciamiento pélvico ganglionar cuando se considera que hay una probabilidad de compromiso ganglionar regional de 2% o mayor (se calcula el riesgo por medio de unos nomogramas que calculan el riesgo basados en los parámetros como T, ISUP y PSA). Un estudio antiguo demostró de que la prostatectomía incrementa la supervivencia en pacientes con cáncer de próstata localizado menores de 70 años. La disfunción eréctil y la incontinencia urinaria pueden ser secuelas definitivas después de la cirugía. La prostatectomía es muy eficaz en el manejo de la obstrucción urinaria. La radioterapia puede ser administrada desde afuera por teleterapia o con la implantación de semillas radiactivas en el tejido prostático, llamada braquiterapia. Existen distintas técnicas, y en algunos centros se administra las dos – teleterapia y la braquiterapia – en un mismo paciente. Como modalidad de tratamiento es igual de eficaz que la cirugía en el control a largo plazo de cáncer de próstata de riesgo bajo y riesgo intermedio favorable. La disuria, polaquiuria, cistitis actínica (por radiación), disfunción eréctil, y proctitis actínica son los efectos secundarios que pueden conllevar a secuelas como urgencia urinaria, tenesmo vesicual, disfunción eréctil y proctitis actínica. La radioterapia puede exacerbar la obstrucción urinaria en situaciones limítrofes.
Para riesgo intermedio desfavorable y riesgo alto se recomienda la combinación de radioterapia más bloqueo androgénico. El bloqueo androgénico es la supresión de la producción de testosterona por parte del testículo que se logra con varios medicamentos como los análogos de GnRH como la goserelina y el leuprolide o los antagonistas de GnRH. Los análogos de GnRH causan bloqueo en la producción de testosterona al causar regulación a la baja de receptor por sobre-estimulación. El efecto final de los dos agonistas y antagonistas de la GnRH va a ser igual. La duración del bloqueo androgénico es corta (4-9 meses) en riesgo intermedio desfavorable, y larga (18-36 meses) en riesgo alto. Los efectos secundarios del bloqueo androgénico incluyen: oleadas de calor, fatiga / astenia, disminución de la libido, disfunción eréctil, osteoporosis e incremento en el riesgo cardiovascular. La osteoporosis y el aumento de riesgo cardiovascular se observan cuando el bloqueo androgénico dura más de un año. La prostatectomía radical para riesgo intermedio desfavorable y alto no está prohibida, y se debe individualizar su indicación. Por ejemplo, cirugía puede ser la única opción viable para paciente con riego intermedio desfavorable o alto con obstrucción urinaria real o inminente. La vigilancia activa no se considera una maniobra segura en este escenario de riesgo mayor de progresión de la enfermedad.
Finalmente, para pacientes con riesgo ultra-alto, que son un subgrupo de riesgo alto que tienen características muy agresivas (Gleason primario 5, compromiso de vesícula seminal o de órganos vecinos a la próstata, o más de cuatro cores de patología en la biopsia con ISUP de 4 o mayor) se pueden beneficiar de terapia con abiraterona más prednisona, además de la radioterapia y el bloqueo androgénico largo. La abiraterona interfiere con la formación de andrógenos adrenales y la prednisona compensa el bloqueo de la abiraterona en la formación de cortisol.
Criterios de respuesta de enfermedad no metastásica
La valoración de la respuesta al tratamiento del cáncer de próstata se basa fundamentalmente en la medición del PSA postratamiento. El PSA se considera negativo cuando su valor está por debajo de 0.1 ng/mL. Después de prostatectomía, se considera falla bioquímica cuando el PSA sube por encima de 0.2 ng/mL. Después de radioterapia, se considera falla bioquímica cuando el PSA sube por encima de 2 ng/mL por encima del nadir (el nadir es el nivel más bajo de PSA que se alcanzó luego del tratamiento inicial).
Cuando hay falla bioquímica se indica la investigación de enfermedad metastásica con PET-PSMA. El manejo de la recaída de cáncer de próstata es un tema complejo que trasciende el ámbito de este documento.
Enfermedad metastásica
El cáncer de próstata metastásico puede ser clasificado de varias maneras: si ocurre en forma simultánea con el diagnóstico de cáncer de próstata se denomina cáncer de próstata metastásico sensible a hormona o castración (mHSPC o mCRPC) de novo o sincrónico. De novo es que se acaba de diagnosticar, y sincrónico es que se diagnostica la metástasis en forma simultánea con la detección de cáncer en la próstata. En paciente que ya tuvo diagnóstico previo de cáncer de próstata no metastásico que progresa a metástasis se le denomina cáncer de próstata metastásico metacrónico. Este puede ser también sensible a la castración si al momento de establecer la metástasis no tiene la testosterona bloqueada. También puede ocurrir que el paciente avance a enfermedad metastásica durante la castración. Este último escenario se denomina cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas o castración (mHRPC o mCRPC). Para hacer los conceptos más complejos, existe también un escenario en paciente que está con progresión de PSA pese a castración sin evidencia de enfermedad metastásica por imágenes. A este grupo se le conoce como cáncer de próstata no metastásico resistente a la hormona (nmHRPC) o cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración (nmCRPC).
En este documento se discutirá solo el manejo de mHSPC de novo, por cuanto todos los otros escenarios tienen manejos en los que los tratamientos previos tienen que ser integrados en la toma de decisiones en un algoritmo que no es fácil de describir en uno o dos párrafos. Es importante resaltar que la intención de tratamiento es paliativa. El cáncer de próstata metastásico no se cura con la tecnología contemporánea.
La columna vertebral del tratamiento sistémico de cáncer de próstata metastásico es el bloqueo androgénico con castración quirúrgica o farmacológica con análogos o antagonistas de GnRH. Además del bloqueo androgénico, se ha documentado mejor supervivencia cuando se adiciona un inhibidor de la vía de señalización de receptor de andrógeno (ARPi, por Androgen Receptor Pathway Inhibitor) como la abiraterona (con prednisona), enzalutamida, o apalutamida. Para pacientes de con metástasis de cáncer de próstata hormonosensible de baja carga tumoral este tratamiento es suficiente. El tratamiento debe continuar hasta progresión de la enfermedad, que puede durar muchos años. Los efectos a largo plazo de la deprivación de andrógeno son consideraciones que se deben tener en cuenta: osteoporosis, fatiga, aumento de riesgo cardiovascular, dificultades cognitivas por algunos de estos medicamentos. En cáncer de próstata de alta carga tumoral que constituye aproximadamente un 20% de los mHSPC de novo, se debe considerar el manejo con bloqueo androgénico más ARPi junto con un curso de quimioterapia de inducción con docetaxel por 5 meses. Existen dos estudios que demuestran incremento en la supervivencia con esta estrategia: el primero utilizó abiraterona más prednisona como el ARPi, y el segundo utilizó darolutamida, un ARPi de útlima generación.
Seguimiento y monitorización de respuesta
El seguimiento de mHSPC en tratamiento se basa en evaluación periódica del estado clínico, imágenes como tomografía computada de tórax, abdomen y pelvis, gammagrafía ósea y PSA. Se considera progresión cuando 2 de las tres muestran deterioro: clínica, imagenológica o PSA.
Tendencias en el tratamiento de cáncer de próstata avanzado
En pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con mutación de BRCA1/2 se ha observado beneficio de terapia con olaparib, un inhibidor de la PARP1. Sin embargo, estudios recientes sugieren que el beneficio de la inhibición de la PARP1 se puede combinar con ARPi (y bloqueo androgénico) en un mHSPC, incluso en pacientes sin mutaciones accionables discernible. Este es un tema en evolución. También existen avances en el tratamiento con terapia con radioisótopos de Lutecio ligado de PSMA para enfermedad metastásica en pacientes y que expresan positividad de PSMA en el PET.
Pronóstico
El 97% de los pacientes con cáncer de próstata en los Estados Unidos viven más de 5 años, con una supervivencia de casi 100% para las etapas no metatásica. La supervivencia a 5 años de cáncer de próstata metastásico es de 34%.