Leucemia linfoide crónica

La más común de las leucemias y la de mejor pronóstico.

Leucemia Linfocítica Crónica (CLL)

La Leucemia Linfocítica Crónica (CLL) es una proliferación monoclonal de linfocitos B maduros. Se define por la presencia de más de 5.000 linfocitos B neoplásicos por milímetro cúbico en sangre periférica. Cuando el recuento es menor a este umbral, sin afectación ganglionar, de otros órganos ni citopenias, se clasifica como linfocitosis monoclonal de linfocitos B (MBL), una entidad precursora que no requiere tratamiento específico, solo observación, dado su bajo riesgo de progresión a CLL (aproximadamente del 1 al 2% anual).

La CLL es un trastorno clínicamente heterogéneo. Algunos pacientes presentan una enfermedad asintomática durante años, mientras que otros requieren tratamiento desde el momento del diagnóstico. Aunque es considerada una enfermedad crónica, puede llevar a la muerte. Es más frecuente en personas mayores, con una mediana de edad al diagnóstico de 71 años, e incide en aproximadamente 4,5 casos por cada 100.000 personas y constituye el 1.2% de los cánceres incidentes en los Estados Unidos. Su prevalencia ha aumentado debido a tratamientos más eficaces y una mayor supervivencia, especialmente en personas mayores con otras comorbilidades. La supervivencia a cinco años alcanza actualmente casi el 90%. Es más común en individuos caucásicos, con una proporción de varones a mujeres de 2:1.

A diferencia de otros tipos de cáncer, la CLL no se asocia de forma clara con factores ambientales o exposición a radiación. Es una de las pocas leucemias sin vínculo demostrado con radiación, aunque se ha sugerido una relación con la exposición al agente naranja, utilizado durante la guerra de Vietnam. La CLL presenta una fuerte predisposición familiar: el riesgo de desarrollarla es 8,5 veces mayor en personas con familiares de primer grado afectados, una tendencia también observada en MBL. Estudios de genoma completo han identificado cerca de 30 polimorfismos de nucleótido único (SNPs) que explican aproximadamente el 19% del riesgo hereditario. Estos genes participan en procesos como apoptosis, función telomérica, activación del receptor de antígeno del linfocito B (BCR) y diferenciación celular. Variantes en proteínas del complejo shelterina, como POT1, que regulan la integridad del telómero, también parecen estar implicadas.

Respecto a la célula de origen, aún no se ha definido con certeza. Por morfología, inmunofenotipo y perfil de expresión génica, las células de la CLL corresponden a linfocitos B maduros. Sin embargo, existen evidencias que apuntan a hipótesis alternativas. Uno de los avances más importantes en la comprensión biológica de la CLL ha sido precisamente la identificación de estas posibles vías celulares y moleculares involucradas en su patogénesis.

Señalización del receptor de linfocitos B (BCR) en la CLL

Uno de los avances más relevantes en la comprensión de la biología de la Leucemia Linfocítica Crónica (CLL) ha sido la identificación del papel crítico de las señales del receptor del linfocito B (BCR) en la patogénesis de la enfermedad. A diferencia de los linfocitos B normales, las células de CLL presentan señales de BCR peculiares, que incluyen una menor expresión de IgM, una respuesta variable a la estimulación antigénica y una activación tónica de señales intracelulares antiapoptóticas que favorecen la supervivencia de las células tumorales.

Estudios translacionales, como los perfiles de expresión génica y los análisis por microarrays basados en tejido, han demostrado una sobreexpresión de genes asociados a la vía del BCR, especialmente en compartimentos como los ganglios linfáticos y la médula ósea, donde las células de CLL interactúan con el microambiente tumoral y reciben estímulos que promueven su activación y expansión clonal.

Uno de los factores pronósticos más importantes en CLL es el estado mutacional de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IGHV). En los linfocitos B normales, la IGHV sufre hipermutación somática durante la maduración. En CLL, aproximadamente el 69% de los pacientes presenta IGHV con un grado de mutación igual o superior al 2% respecto a la secuencia germinal, lo cual tiene implicaciones clínicas y pronósticas significativas.

Factores pronósticos moleculares y citogenéticos en la Leucemia Linfocítica Crónica (CLL)

Cerca del 40% de los pacientes con CLL presentan un grado de mutación en la región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina (IGHV) inferior al 2% respecto a la línea germinal, lo cual se asocia a una evolución más rápida de la enfermedad y un peor pronóstico. Estas formas no mutadas de CLL se caracterizan por propiedades biológicas desfavorables, como una mayor actividad de la telomerasa, sobreexpresión de la enzima citidina desaminasa, mayor actividad del factor nuclear kappa B (NF-κB), y la presencia de mutaciones genéticas de alto riesgo, incluyendo NOTCH1, SF3B1, TP53 y ATM. Además, son más propensas a presentar evolución clonal y progresión agresiva.

En el pasado, la secuenciación del IGHV era una técnica compleja, por lo que se recurría a marcadores indirectos como la expresión de ZAP-70, su grado de metilación génica, o la expresión de CD38 en la superficie celular. La expresión alterada de ZAP-70 se observa con mayor frecuencia en CLL con IGHV no mutado, al igual que la expresión de CD38. Aunque ambos marcadores han sido utilizados ampliamente, su valor pronóstico es limitado y menos confiable que la secuenciación directa del IGHV.

Anomalías citogenéticas

Además del estado mutacional de IGHV, las alteraciones citogenéticas recurrentes constituyen factores pronósticos relevantes en la práctica clínica. Estas anomalías se detectan principalmente mediante hibridación fluorescente in situ (FISH), aunque también pueden observarse en cariotipos de metafases estimuladas. Entre las alteraciones más frecuentes se encuentran:

La deleción del 13q14.3 es la anomalía más común en la leucemia linfocítica crónica (CLL) y, cuando se presenta como única alteración, se asocia con un curso clínico indolente, mejor supervivencia y buena respuesta a tratamientos convencionales. No suele ser visible en el cariotipo convencional, y cuando lo es, generalmente implica una deleción más extensa que puede involucrar el gen del retinoblastoma, lo cual anula su valor pronóstico favorable. La trisomía del cromosoma 12 se asocia con un pronóstico intermedio. La deleción del 11q23.3 implica pérdida del gen ATM, se relaciona con linfadenopatía masiva, afecta principalmente a pacientes jóvenes y conlleva un pronóstico adverso. Por su parte, la deleción del 17p13.1 conlleva la pérdida de un alelo del gen TP53 y representa uno de los marcadores de peor pronóstico en la CLL.La presencia de tres o más alteraciones citogenéticas en el cariotipo también se considera de mal pronóstico. En las metafases estimuladas, es frecuente observar evolución clonal durante el curso de la enfermedad, con aparición de nuevas anomalías moleculares o citogenéticas. Por ello, se recomienda repetir el estudio de FISH cada vez que se considere iniciar una nueva línea de tratamiento.

Genoma de la CLL

En comparación con otras neoplasias hematológicas, el genoma de la CLL es relativamente estable, con una baja frecuencia de mutaciones y alteraciones estructurales. No se ha identificado una lesión genética definitoria como ocurre en otros tipos de cáncer. Sin embargo, la secuenciación completa del genoma y del exoma ha permitido identificar mutaciones recurrentes, siendo las más comunes las que afectan a SF3B1, NOTCH1, MYD88, ATM y TP53 .

Cabe señalar que ninguna de estas mutaciones tiene una prevalencia superior al 15% en la población general con CLL. Varias de ellas son compartidas con otras neoplasias hematológicas, con excepción de la mutación MYD88 , que es característica de la macroglobulinemia de Waldenström. La mayoría de estas mutaciones genéticas se observan con mayor frecuencia en CLL con IGHV no mutado, nuevamente con la excepción de MYD88, que puede encontrarse también en variantes mutadas.

Mutaciones genéticas relevantes en la Leucemia Linfocítica Crónica

Las mutaciones en el gen NOTCH1 están presentes en aproximadamente el 15% de los pacientes con CLL y se asocian con frecuencia a la trisomía 12 . En general, estas mutaciones se han relacionado con una menor sensibilidad al tratamiento con anticuerpos anti-CD20 y con un mayor riesgo de transformación a linfoma difuso de células B grandes, una evolución más agresiva de la enfermedad. El gen SF3B1, que codifica un componente del espliceosoma del ARN, está mutado en aproximadamente el 10 al 15% de los casos de leucemia linfocítica crónica (CLL). Estas mutaciones alteran el procesamiento del ARN mensajero y se han asociado a formas más agresivas de la enfermedad. Las mutaciones en TP53 se identifican en alrededor del 5% de los pacientes con CLL en estadios tempranos y sin tratamiento previo, pero pueden adquirirse en hasta el 40% de los casos tras múltiples líneas de tratamiento. En el 70% de los casos, estas mutaciones coexisten con deleciones del 17p13.1, lo que conlleva la pérdida completa de la función del gen TP53. Esta combinación representa el factor pronóstico adverso más importante en la CLL, con implicaciones significativas para la selección del tratamiento. Las mutaciones en ATM están presentes en un 10 a 15% de los pacientes y suelen coexistir con deleciones en el locus 11q22.3, que afectan el alelo restante del gen ATM. Estas alteraciones interfieren con la respuesta al daño en el ADN y reducen la eficacia de la quimioterapia convencional. En contraste con las mutaciones anteriores, las mutaciones en MYD88 se encuentran con mayor frecuencia en pacientes con CLL que presentan IGHV mutado, una forma clínica de mejor pronóstico. MYD88 participa en la señalización del receptor tipo Toll (TLR) y puede activar rutas proinflamatorias como la vía del factor nuclear kappa B (NF-κB). Además de las mutaciones en genes codificantes, también se han identificado alteraciones en regiones no codificantes del genoma, en particular en los microARN. Un ejemplo relevante es el microARN-15a/16-1 (miR-15a/16-1), localizado en la región 13q14.3, cuya deleción se asocia a un pronóstico favorable en CLL. Este microARN regula la expresión de genes antiapoptóticos, y su pérdida puede favorecer la supervivencia celular sin necesariamente aumentar la tasa de proliferación.

Inmunología y diagnóstico en la Leucemia Linfocítica Crónica

La CLL se caracteriza no solo por la proliferación de células malignas inmunitarias, sino también por una desregulación general del sistema inmunológico. Incluso en fases tempranas de la enfermedad, se observan alteraciones inmunológicas numéricas y funcionales, incluyendo disminución de las proteínas del complemento y su actividad, defectos cualitativos en neutrófilos y disfunción de las células citotóxicas naturales (NK).

Es especialmente notorio el deterioro del compartimiento de linfocitos T CD4+, los cuales adoptan un fenotipo de agotamiento, similar al observado en infecciones virales crónicas. Además, estos linfocitos T CD4+ tienden a polarizarse hacia un fenotipo Th2 , de perfil inmunosupresor, en lugar del perfil proinflamatorio Th1 . Los macrófagos también experimentan una transformación hacia un fenotipo M2 , también conocido como "de Sertoli", que favorece la supervivencia celular mediante la secreción de quimioquinas y citocinas, estimulando así la migración y activación del microambiente tumoral.

A nivel del sistema inmunológico humoral, se observa una hipogammaglobulinemia en aproximadamente el 85% de los pacientes en algún momento del curso de la enfermedad, lo que contribuye significativamente al aumento del riesgo de infecciones.

Diagnóstico clínico y de laboratorio

La mayoría de los casos de CLL se diagnostica de manera incidental, en el contexto de análisis hematológicos de rutina que revelan linfocitosis. Cuando se identifica un aumento en el recuento total de leucocitos con predominio de linfocitos, o una fórmula leucocitaria diferencial que indica linfocitosis, el siguiente paso es realizar una citometría de flujo en sangre periférica para evaluar la monoclonalidad de los linfocitos B. Los marcadores inmunofenotípicos característicos incluyen CD19, CD20, CD22, CD23 y CD5 , este último típicamente asociado a linfocitos T, pero aberrantemente expresado en la mayoría de los casos de CLL-B.

El diagnóstico de CLL se confirma cuando se detecta una población clonal de linfocitos B junto con un recuento mayor o igual a 5.000 linfocitos B monoclonales/mm³ . En ciertos casos, la enfermedad se presenta sin linfocitosis evidente pero con linfadenopatía o esplenomegalia, y el inmunofenotipo es idéntico al de la CLL. En tales situaciones, el diagnóstico corresponde a un linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL) , que representa la forma tisular de la misma entidad. El manejo clínico de SLL es idéntico al de la CLL.

Linfocitosis monoclonal de linfocitos B (MBL)

Cuando se identifica una población clonal de linfocitos B pero el recuento es inferior a 5.000 por milímetro cúbico, se establece el diagnóstico de linfocitosis monoclonal B (MBL). Es de anotar que no siempre hay “linfocitosis” desde el punto de vista técnico en MBL. Esta entidad se clasifica en dos categorías según el número de linfocitos B clonales por litro: la MBL de bajo recuento, con menos de 0,5 × 10⁹ por litro (menos de 500 por milímetro cúbico), presenta un riesgo insignificante de progresión a leucemia linfocítica crónica (CLL) y no requiere seguimiento especializado; y la MBL de alto recuento, con entre 0,5 y 5 × 10⁹ por litro (500 a 5000 por milímetro cúbico), con un riesgo estimado de progresión a CLL de 1 a 2% por año. La MBL se encuentra en hasta el 12% de la población general, con mayor frecuencia en varones de edad avanzada. Aunque no todos los casos evolucionan a CLL, los pacientes con MBL tienen un mayor riesgo de infecciones y una incidencia aumentada de cánceres secundarios.

Complicaciones en la Leucemia Linfocítica Crónica (CLL)

Aunque muchas complicaciones y muertes en pacientes con CLL se deben a la propia carga tumoral, existen otras complicaciones asociadas que no están directamente vinculadas a la proliferación leucémica. Estas incluyen infecciones, neoplasias secundarias, trastornos autoinmunitarios y la transformación de Richter.

Las infecciones constituyen la causa más frecuente de morbilidad y mortalidad en la leucemia linfocítica crónica (CLL), siendo responsables de entre el 30% y el 50% de los fallecimientos. Este riesgo se relaciona tanto con la disfunción inmunitaria propia de la enfermedad como con los efectos inmunosupresores del tratamiento. Para reducir este riesgo, se recomienda la profilaxis contra Pneumocystis jirovecii en pacientes tratados con análogos de purina, como la fludarabina, la cual debe mantenerse hasta seis meses después de finalizado el tratamiento. También se aconseja la profilaxis antiviral en pacientes con antecedentes de infección por el virus herpes varicela-zóster. Adicionalmente, se recomienda la vacunación contra neumococo e influenza, aunque se reconoce que la respuesta inmunológica a estas vacunas puede estar disminuida en pacientes con CLL. La hipogammaglobulinemia, presente en hasta el 85% de los pacientes durante el curso de la enfermedad, aumenta el riesgo de infecciones como sinusitis, bronquitis e infecciones urinarias. El uso rutinario de inmunoglobulina intravenosa no está indicado, salvo en casos de infecciones recurrentes (especialmente en pacientes con bronquiectasias) o en presencia de niveles de IgG inferiores a 300 mg/dL. En pacientes con influenza e hipogammaglobulinemia, una dosis de inmunoglobulina puede ayudar a reducir el riesgo de desarrollar neumonía neumocócica. Neoplasias secundarias

Los pacientes con CLL tienen un riesgo incrementado de desarrollar otras neoplasias, incluyendo cáncer de piel, próstata y mama. Los cánceres cutáneos son particularmente frecuentes, con una incidencia de 8 a 15 veces mayor en comparación con la población general.

Las citopenias autoinmunitarias son complicaciones relativamente frecuentes en la leucemia linfocítica crónica (CLL). Las más comunes son la anemia hemolítica autoinmune (AHAI) y la trombocitopenia inmune (PTI). La AHAI se manifiesta como una anemia aislada acompañada de aumento en el recuento de reticulocitos, elevación de la bilirrubina indirecta, aumento de la LDH, disminución de la haptoglobina y prueba de Coombs positiva. El tratamiento inicial incluye glucocorticoides, y en algunos casos se emplea rituximab. Las transfusiones deben administrarse con precaución debido al riesgo de reacciones hemolíticas. La PTI puede confundirse con trombocitopenia secundaria al reemplazo medular por CLL. La biopsia de médula ósea suele mostrar megacariocitos normales o aumentados. El tratamiento se indica cuando el recuento de plaquetas cae por debajo de 20.000–30.000/mm³, en presencia de sangrado o si se requiere un procedimiento invasivo. Se emplean glucocorticoides, inmunoglobulina intravenosa, rituximab y, en casos refractarios, agonistas del receptor de trombopoyetina como romiplostim o eltrombopag. En muchos casos, el control efectivo de la CLL subyacente contribuye a la mejora de la trombocitopenia. La coexistencia simultánea de PTI y AHAI se denomina síndrome de Evans. Otras citopenias inmunitarias menos comunes incluyen la aplasia eritrocítica pura y la granulocitopenia autoinmune. Es fundamental distinguir las citopenias autoinmunes de aquellas causadas por el reemplazo medular, ya que tanto el tratamiento como el pronóstico son diferentes.

La transformación de Richter es una complicación grave de la leucemia linfocítica crónica (CLL) que implica la progresión a una forma más agresiva de linfoma, típicamente un linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), y con menor frecuencia a un linfoma de Hodgkin (HL). También se incluye en esta categoría la progresión a leucemia prolinfocítica (PLL), aunque esta última presenta características clínicas y terapéuticas distintas. La incidencia anual estimada de transformación a DLBCL es del 0,5% y a HL del 0,05%. Este fenómeno es más común en presencia de mutaciones de NOTCH1 o deleciones del 17p13.1 (TP53). Cuando el linfoma agresivo es clonamente relacionado con la CLL original, el pronóstico es peor que cuando no existe relación clonal. La PLL de linfocitos B, aunque se considera una forma de transformación de Richter, debe distinguirse con cuidado debido a sus diferentes implicaciones terapéuticas.

La transformación de Richter debe sospecharse en pacientes con CLL que presentan una evolución rápida de adenopatías, especialmente si se acompaña de síntomas B como fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso. Un aumento en los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) también puede ser un signo de transformación. Ante esta sospecha, se recomienda realizar un PET-CT con fluorodesoxiglucosa (FDG); las áreas con captación de FDG con un SUV mayor a 5 se consideran sospechosas, y el riesgo es mayor aún cuando el SUV es igual o superior a 10. El diagnóstico se confirma mediante una biopsia por escisión del sitio hipermetabólico.

El tratamiento de la transformación a linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es similar al de otros DLBCL, aunque la supervivencia media es considerablemente menor, entre 6 y 16 meses. Por esta razón, en los casos seleccionados debe considerarse la consolidación con trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas o el uso de terapia con células CAR T.

La leucemia prolinfocítica de linfocitos B (B-PLL) es una neoplasia hematológica caracterizada por la presencia de linfocitos redondos de tamaño mediano, cuyo diámetro suele duplicar al de los linfocitos típicos observados en la leucemia linfocítica crónica (CLL). Estas células presentan un núcleo prominente y un citoplasma con tonalidad azul pálido cuando se tiñen con Wirght. Desde el punto de vista clínico, la enfermedad compromete predominantemente la sangre periférica, la médula ósea y el bazo, pero rara vez produce adenopatías. Afecta con mayor frecuencia a varones, con una mediana de edad cercana a los 70 años. El debut clínico suele incluir esplenomegalia y leucocitosis progresiva. Su evolución es rápida, y las células malignas expresan inmunoglobulina M (IgM) de superficie, junto con los marcadores B típicos: CD19, CD20 y CD22. Generalmente, no expresan CD23 y aproximadamente un 33% de los casos expresan CD5, lo que, sumado a la presencia de la translocación t(11;14) en el 20% de los pacientes, puede dificultar el diagnóstico diferencial con la forma leucémica del linfoma del manto. Cerca del 50% de los casos presentan mutaciones en TP53, y también se han identificado alteraciones en los cromosomas 11 y 13. El tratamiento se basa en datos anecdóticos y suele incluir análogos de purinas como fludarabina o cladribina, así como esquemas de quimioterapia combinada como CHOP o R-CHOP. La esplenectomía puede ser útil para el control sintomático, aunque no modifica el curso natural de la enfermedad.

Evaluación inicial y estadificación en CLL

El estudio de un paciente con leucemia linfocítica crónica (CLL) recién diagnosticado se basa en la confirmación de la linfocitosis monoclonal mediante citometría de flujo, demostrando un inmunofenotipo típico. En la mayoría de los casos con diagnóstico claro de CLL, no se requieren imágenes diagnósticas rutinarias ni biopsia de médula ósea. Sin embargo, en algunas regiones se recomienda la realización de estudios como FISH y cariotipo de metafases estimuladas para identificar alteraciones citogenéticas de mal pronóstico.

Sistemas de estadificación

Existen dos sistemas clásicos para estadificar la CLL: el sistema Rai y el sistema Binet, ambos basados en la evaluación de la carga tumoral y del grado de insuficiencia medular.

En el sistema Rai:

• Bajo riesgo (estadío 0): linfocitosis aislada.

• Riesgo intermedio (estadíos 1 y 2): linfocitosis con linfadenopatías, esplenomegalia o hepatomegalia.

• Alto riesgo (estadíos 3 y 4): linfocitosis con anemia (hemoglobina <11 g/dL) o trombocitopenia (plaquetas <100.000/mm³).

En el sistema Binet:

• Estadío A: menos de tres áreas de linfadenopatía.

• Estadío B: tres o más áreas de linfadenopatía.

• Estadío C: anemia (hemoglobina ≤10 g/dL), trombocitopenia (<100.000/mm³) o ambas.

Adicionalmente, existe un índice pronóstico internacional en CLL (CLL-IPI) que integra factores clínicos, citogenéticos y moleculares. Este índice considera el estado mutacional del gen TP53, el estado mutacional de IGHV, los niveles de β2-microglobulina, el estadío clínico (según Rai o Binet) y la edad mayor de 65 años. Con base en estos parámetros, los pacientes se clasifican en categorías de riesgo bajo, intermedio, alto y muy alto.

Criterios para iniciar tratamiento

La estrategia inicial recomendada para la mayoría de los pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL) es la observación activa (watch and wait), ya que no existe evidencia de que el tratamiento precoz mejore la supervivencia. El inicio del tratamiento se reserva para los casos de enfermedad sintomática o progresiva, definidos por los siguientes criterios clínicos:

Presencia de insuficiencia medular no inmunitaria, manifestada como anemia o trombocitopenia. Esplenomegalia masiva (mayor a 6 cm por debajo del reborde costal) o sintomática. Linfadenopatías mayores de 10 cm o que generen síntomas clínicos. Linfocitosis progresiva evidenciada por un aumento mayor o igual al 50% en un lapso de dos meses, o un tiempo de duplicación de linfocitos menor a seis meses. Citopenias autoinmunes, como anemia hemolítica o trombocitopenia, que sean refractarias al tratamiento estándar. Infiltración extraganglionar con compromiso funcional o síntomas asociados. Desarrollo de síntomas B, que incluyen pérdida de peso mayor o igual al 10% en seis meses, fatiga intensa que interfiere con las actividades diarias, fiebre persistente igual o mayor a 38.5 °C por más de dos semanas sin causa infecciosa identificable, y sudoración nocturna significativa durante más de un mes sin explicación infecciosa.

Estos criterios guían la decisión terapéutica individualizada y permiten evitar tratamientos innecesarios en pacientes con enfermedad estable o de curso indolente.

Tratamiento inicial de la CLL

Históricamente, la leucemia linfocítica crónica (CLL) se trataba con esquemas de quimioinmunoterapia, como FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab) o bendamustina más rituximab. Sin embargo, en la actualidad, los tratamientos iniciales se basan principalmente en inhibidores de BTK o BCL-2, con o sin anticuerpos monoclonales anti-CD20, debido a su mayor eficacia y mejor perfil de toxicidad.

Los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) son fármacos orales que bloquean la señalización del receptor del linfocito B (BCR). El primero aprobado fue ibrutinib, inicialmente como monoterapia, aunque también ha demostrado eficacia cuando se combina con rituximab, superando a la quimioinmunoterapia estándar en diversos estudios. Nuevos inhibidores de BTK, como acalabrutinib, zanubrutinib, ofrecen una mayor especificidad por la enzima BTK y menor incidencia de efectos adversos, como fibrilación auricular, mialgias, artralgias y toxicidad cutánea. Acalabrutinib puede emplearse en monoterapia o en combinación con obinutuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20.

Venetoclax es un inhibidor selectivo de BCL-2, una proteína antiapoptótica sobreexpresada en CLL. Su combinación con obinutuzumab ha demostrado ser superior a la quimioinmunoterapia convencional y se administra por un tiempo fijo de 12 meses. Otra combinación efectiva es venetoclax más rituximab, aunque con una duración de tratamiento más prolongada. Entre sus efectos adversos más relevantes se encuentran el síndrome de lisis tumoral, la neutropenia y las náuseas.

Aunque los inhibidores de PI3K delta, como idelalisib y duvelisib, también han demostrado eficacia, su perfil de toxicidad limita su uso en la práctica clínica. Estos medicamentos se asocian a complicaciones como neumonitis, diarrea severa y hepatotoxicidad, por lo que no se consideran de primera elección.

La quimioinmunoterapia (QIT) ha pasado a un segundo plano, aunque sigue siendo una opción válida en pacientes jóvenes, con IGHV mutado y sin alteraciones genéticas de alto riesgo. En este grupo, puede alcanzarse una respuesta profunda y duradera. No obstante, la QIT conlleva riesgos importantes como mielosupresión, infecciones, y un riesgo de 3 a 5% de desarrollar neoplasias mieloides secundarias.

Tratamiento de la CLL recidivante/refractaria

Las recaídas en la leucemia linfocítica crónica (CLL) se abordan con las mismas clases terapéuticas empleadas en la primera línea, eligiendo preferentemente el grupo de fármacos no utilizado previamente, ya sea inhibidores de BTK o de BCL-2. En general, las respuestas en esta fase suelen ser más cortas que las alcanzadas en el tratamiento inicial.

En líneas posteriores, los inhibidores de PI3K delta representan una opción terapéutica válida; sin embargo, su eficacia es menor en pacientes que ya han recibido previamente inhibidores de BTK y BCL-2.

En contextos clínicos seleccionados, pueden considerarse terapias avanzadas como el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, que ofrece una posibilidad curativa, especialmente cuando se emplean regímenes de acondicionamiento reducido en pacientes de hasta 75 años. No obstante, este enfoque conlleva un riesgo significativo de enfermedad injerto contra huésped crónica, con una incidencia superior al 50%.

Otra alternativa es el uso de terapias con células CAR-T dirigidas contra CD19. Aunque han mostrado menor eficacia en CLL en comparación con otros linfomas B, se están investigando nuevas generaciones de terapias celulares, como los CAR-NK (natural killer), con el objetivo de mejorar los resultados. Finalmente, el inmunomodulador lenalidomida se encuentra en evaluación como posible opción en este escenario terapéutico.

Tratamiento de CLL según las Guías de la National Comprohensive Cancer Network

Según la versión 3.2025 de las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para la leucemia linfocítica crónica (CLL), el enfoque terapéutico debe estar guiado por una evaluación clínica integral y por estudios moleculares y citogenéticos que permitan estratificar adecuadamente a los pacientes. Como ya se ha mencionado, los tratamientos están en evolución continua. Se describe a continuación uno de los enfoques más respetados en el mundo, que con seguridad va a cambiar con la incorporación de nueva evidencia a medida que se obtenga. Una vez se establece el diagnóstico de CLL y se determina que hay indicación para iniciar tratamiento (según criterios clínicos previamente establecidos), se recomienda realizar estudios de FISH para detectar la deleción del 17p, una secuenciación de TP53 para identificar mutaciones, un cariotipo estimulado con CpG, y la evaluación del estado mutacional de IGHV. Esta caracterización es clave porque influye directamente en la selección del tratamiento inicial.

Los pacientes que presentan alteraciones del cromosoma 17p, mutaciones en TP53 o ambas, no deben recibir quimioinmunoterapia, ya que en este grupo la respuesta a este tipo de tratamiento es subóptima. En estos casos, se prefieren terapias dirigidas como inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) —tales como acalabrutinib, zanubrutinib o ibrutinib— o inhibidores de BCL-2 como venetoclax. Los inhibidores de BTK y de BCL-2 pueden ser administrados solos o en combinación con anticuerpos monoclonales anti-CD20 como obinutuzumab.o rituximab.

En pacientes sin alteraciones del TP53 ni deleción del 17p, se puede considerar la quimioinmunoterapia con FCR (fludarabina más ciclofosfamida más rituximab) en un grupo muy seleccionado de pacientes jóvenes (menores de 65 años), con IGHV mutado y sin comorbilidades significativas, ya que una proporción de ellos puede alcanzar respuestas prolongadas e incluso potencialmente curativas. Fuera de ese grupo específico, las guías recomiendan tratamientos basados en agentes dirigidos.

Entre los esquemas preferidos en primera línea se encuentran venetoclax más obinutuzumab, o combinaciones triples como venetoclax más acalabrutinib y obinutuzumab. También se consideran acalabrutinib más obinutuzumab, zanubrutinib en monoterapia, o la combinación de venetoclax con ibrutinib. Ibrutinib solo sigue siendo una opción en ciertos contextos, aunque se prefiere el uso de agentes más nuevos debido a su mejor perfil de toxicidad.

En pacientes que no tienen acceso a inhibidores de BTK ni de BCL-2, pueden utilizarse esquemas menos preferidos como bendamustina más un anticuerpo anti-CD20, obinutuzumab más clorambucilo, o incluso metilprednisolona en altas dosis combinada con un anticuerpo monoclonal anti-CD20. No obstante, estas opciones son menos eficaces y se consideran alternativas cuando no están disponibles los tratamientos dirigidos.

En el escenario de enfermedad recidivante o refractaria, las guías recomiendan reutilizar las mismas clases terapéuticas empleadas en primera línea, seleccionando el grupo no utilizado previamente. Por ejemplo, si el paciente recibió un inhibidor de BTK en primera línea, se recomienda venetoclax más obinutuzumab en la recaída, y viceversa. También pueden considerarse combinaciones como venetoclax más rituximab, venetoclax en monoterapia, o incluso la combinación de ibrutinib y venetoclax. En pacientes con resistencia o intolerancia a los inhibidores de BTK covalentes, se puede utilizar pirtobrutinib, un inhibidor de BTK no covalente.

Cuando las terapias convencionales se han agotado, se puede considerar el uso de células CAR-T anti-CD19, específicamente lisocabtagene maraleucel (liso-cel), como tratamiento en casos refractarios a múltiples líneas. Además, si no se ha utilizado previamente, pirtobrutinib también se incluye en esta etapa como una opción válida. Otras terapias posibles, aunque menos utilizadas, incluyen inhibidores de PI3K como duvelisib o idelalisib (este último puede combinarse con rituximab), esquemas de quimioterapia como FCR, o combinaciones con lenalidomida, obinutuzumab en monoterapia, o bendamustina más rituximab.

Evaluación de la respuesta y enfermedad mínima residual (EMR)

La evaluación de la respuesta al tratamiento en la leucemia linfocítica crónica (CLL) se basa en parámetros clínicos, hematológicos y morfológicos, así como en la detección de enfermedad mínima residual (EMR). Las respuestas se clasifican de la siguiente manera:

La respuesta completa (RC) se define por la ausencia de linfadenopatías mayores a 1.5 cm, normalización del tamaño del hígado y del bazo, y médula ósea normocelular con menos del 30% de linfocitos y sin presencia de nódulos linfoides. Además, el recuento de linfocitos debe ser inferior a 4.000/μL, la hemoglobina igual o superior a 11 g/dL, las plaquetas mayores o iguales a 100.000/μL y los neutrófilos mayores o iguales a 1.500/μL. La negatividad para enfermedad mínima residual (EMR) se define como la detección de menos de una célula de CLL por cada 10.000 leucocitos (0,01%).

La respuesta parcial (RP) se caracteriza por una reducción igual o superior al 50% en el recuento de linfocitos, en el tamaño de los ganglios linfáticos y en la hepatoesplenomegalia, así como una reducción del 50% o más en la infiltración medular. Además, se requiere que al menos uno de los siguientes parámetros hematológicos en sangre periférica cumpla criterios de mejoría: plaquetas mayores a 100.000/μL o aumento ≥50% respecto al valor basal, hemoglobina mayor a 11 g/dL o incremento ≥50%, y neutrófilos mayores a 1.500/μL o aumento ≥50%.

La enfermedad estable se diagnostica cuando no se cumplen los criterios para respuesta completa ni parcial, pero tampoco hay evidencia de progresión de la enfermedad.

La enfermedad progresiva se define por un aumento igual o superior al 50% en el recuento de linfocitos o en el tamaño de los ganglios linfáticos, el hígado o el bazo. También incluye una disminución de las plaquetas igual o superior al 50%, o una caída en la hemoglobina superior a 2 g/dL, siempre que estas alteraciones sean atribuibles directamente a la progresión de la CLL.

Referencias

Woyach, J. A. & Byrd, J. C. Chronic Lymphocytic Leukemia. In: Loscalzo J, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson J eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 21st ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2022.

National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. Version 3.2025. Published April 2025. Available at: https://www.nccn.org