Tumores primarios del hígado
Una visión panorámica de carcinoma hepatocelular y colangiocarcinoma
Cáncer primario del hígado [2609 palabras, 15 minutos]
Carcinoma hepatocelular
El cáncer en el hígado es el sexto cáncer en frecuencia en el mundo con más de 850 mil casos por año, y ocupa el tercer lugar en mortalidad con más de 750 mil muertes. El cáncer hepatocelular (HCC) explica el 90% de los cánceres primarios en el hígado. Varios factores de riesgo para el desarrollo de HCC están bien definidos, como la cirrosis (daño crónico del hígado causado por fibrosis), la infección por el virus de la hepatitis B (HBV), la infección por el virus de la hepatitis C (HCV), el abuso de alcohol y el síndrome metabólico. Otros cofactores, como la inhalación de tabaco y la ingesta de aflatoxina B1, son contribuyentes bien caracterizados de HCC. Descubrimientos recientes han señalado la infección con el virus adenoasociado 2 (AAV2) como una causa novedosa de la enfermedad, particularmente en individuos sin cirrosis. La prevención primaria con vacunación de hepatitis B en zonas endémicas es eficas. También se logra disminuir la incidencia de HCC en pacientes con infección viral crónica tratada y con respuesta virológica sostenida. Se recomienda vigilancia activa con ecografía hepática cada 6 meses en poblaciones a riesgo (hepatitis crónica y cirróticos).
Desde el punto de vista epidemiológico la incidencia de HCC y hepatitis viral son paralelas la una a las otras. HBV crónica (90% con cirrosis) explica la alta incidencia de HCC en Asia y África. En Norteamérica, Europa y Japón, el HCC está asociado a infección crónica por HCV (casi siempre con cirrosis asociada). Otros factores de riesgo son alcohol, síndrome metabólico (esteatohepatitis no-alcohólica o NASH, o enfermedad hepática no grasa o NAFLD), deficiencia de alfa 1 antitripsina o hemocromatosis. La hepatitis B crónica, NASH y NAFLD con HCC no siempre coexisten con cirrosis. Otras causas de cirrosis no se asocian tanto a HCC como la enfermedad de Wilson, hepatitis autoinmune o trastornos colestásicos crónicos. En África subsahariana, el consumo de aflatoxina es un cofactor de riesgo junto con la infección endémica con HBV. La aflatoxina es un carcinógeno fúngico presente en los suministros de alimentos asociado con mutaciones en el gen supresor de tumores TP53.
En Colombia el HCC es comparativamente raro, y la etiología viral explica menos del 20% de los casos.
Las vías moleculares implicadas en la progresión de HCC incluyen: alteraciones en la telomerasa con mutación de la TERT en más de 90% causando evasión de la senescencia celular. La alteración de la vía Wnt/β-catenina con mutaciones activadoras de beta B catenina en el gen CTNNB1 o en otros componentes de la vía. La inactivación de p53 es el mecanismo fundamental de la carcinogénesis asociada aHBV y aflatoxina. Otras mutaciones de genes supresores de tumores como RB1 o CDKN2A también se han descrito. Otras alteraciones en los genes que remodelan la cromatina como mutación de BRF1 o BAF, ARID1/2. También se observa activación de las vías de señalización Ras/Raf/MAP y PI3K/AKT-mTOR también se observan en HCC, e incluyen mutaciones del FGFR3, FGF4, FGF19, TSC1/2 y PTEN en subgrupos de pacientes con HCC. Basados en los estudios moleculares se han caracterizado dos subclases moleculares: la proliferativa y la no proliferativa. El impacto clínico de esta clasificación no es aparente.
Prevención de HCC
La mejor estrategia para prevenir HCC es prevenir la enfermedad hepática subyacente. La vacunación poblacional contra HBV ha demostrado disminuir la incidencia de HCC. El tratamiento efectivo contra HCV también parece disminuir el riesgo de HCC. Se recomienda también la prevención del síndrome metabólico y la ingesta no saludable de etanol.
Vigilancia activa para HCC
Existe evidencia razonable del beneficio de ecografía hepática cada 6 meses como estrategia de vigilancia activa para la detección de HCC temprano en pacientes con cirrosis o hepatitis viral crónica.
Presentación clínica y diagnóstico
Los pacientes que se detectan por vigilancia tienen nódulos de reciente aparición en ecografía y se requiere confirmación con biopsia o criterios no invasivos. Los pacientes con HCC no detectados por vigilancia tienden a presentar con malestar, pérdida de peso, anorexia, dolor abdominal o signos de disfunción hepática. El diagnóstico radiológico es confiable en pacientes con cirróticos. Estas son la hipervascularidad en la fase arterial de un estudio con contraste (TAC o RM) y una señal disminuida en comparación con el resto del hígado en las fases venosa y/o tardía del estudio. Este algoritmo aplica para las lesiones de más de 1 cm de reciente aparición en paciente cirrótico. El diagnóstico por biopsia es necesario en todos los demás. También se requiere biopsia cuando los hallazgos radiológicos son equívocos. La patología de HCC pequeños puede ser compleja. La tinción con inmunohistoquímica de glipican 3, glutamina sintetasa, HSP-70 y clatrina pueden orientar al diagnóstico.
Clasificación por etapas - sistema BCLC
La clasificación del HCC no se basa en el sistema TNM, a diferencia de la mayoría de las neoplasias, sino en la Clasificación de Barcelona para el Cáncer de Hígado (BCLC), la cual está respaldada por las guías de práctica clínica europeas y americanas. En el BCLC se incluye el grado de extensión tumoral, la función hepática con la escala Child-Pugh y el desempeño del paciente.
La escala BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) es una herramienta de clasificación utilizada para evaluar y manejar el carcinoma hepatocelular (CHC). Esta escala se basa en varios factores clínicos y permite categorizar a los pacientes en diferentes estadios, lo cual ayuda a determinar el pronóstico y la mejor estrategia de tratamiento. Los componentes clave de la escala BCLC son: Estadio 0 (muy temprano): Tumor único menor de 2 cm, función hepática preservada (Child-Pugh A), y buen estado de salud general, desempeño PS 0. Estadio A (temprano): Tumor único menor de 5 cm o hasta tres tumores menores de 3 cm, función hepática preservada (Child-Pugh A o B), y buen estado de salud general, desempeño PS 0. Estadio B (intermedio): Tumores múltiples no candidatos a resección quirúrgica o trasplante, función hepática preservada (Child-Pugh A o B). Estos, a su vez se subdividen en categorías que se acercan a estados A y se recomienda trasplante, o a estados C (enfermedad difusa, infiltrativa o bilobar extensa) y se tratan como enfermedad avanzada. Detalles que son importantes en la discusión multidisciplinaria que debe preceder el inicio de tratamiento. Estadio C (avanzado): Tumores con invasión vascular o metástasis, función hepática variable (Child-Pugh A o B), estado de salud general afectado con desempeño PS 1 o 2. Estadio D (terminal): Enfermedad hepática descompensada (Child-Pugh C) o mal estado de salud general, desempeño PS 3 o 4.
Nota: La clasificación Child-Pugh evalúa la gravedad de la cirrosis hepática y se basa en cinco criterios: bilirrubina sérica, albúmina sérica, tiempo de protrombina (INR), presencia de ascitis y encefalopatía hepática. Los pacientes se clasifican en tres categorías: Clase A (5-6 puntos): Cirrosis compensada, buen pronóstico. Clase B (7-9 puntos): Cirrosis descompensada, pronóstico intermedio. Clase C (10-15 puntos): Cirrosis severamente descompensada, mal pronóstico. Cada criterio se puntúa de 1 a 3, con mayor puntaje indicando peor función hepática.
Tratamiento
Cinco tratamientos pueden mejorar la supervivencia en HCC: resección quirúrgica, trasplante hepático, ablación con radiofrecuencia, quimioembolización y terapia sistémica para enfermedad avanzada. Para aproximadamente el 40% de los pacientes con HCC en etapas tempranas (etapas O o A de BCLC) se pueden ofrecer terapias con intención curativa como cirugía, trasplante hepático o ablación con radiofrecuencia, y se obtiene una supervivencia mediana de 60 meses. En pacientes con BCLC B y función hepática preservada la administración de quimioembolización es la opción que obtiene la mejor supervivencia. En pacientes con BCLC C el tratamiento sistémico moderno ha incrementado la supervivencia mediana.
Tratamiento radical de enfermedad temprana
La cirugía con intención curativa se recomienda para pacientes con BCLC 0 o A con tumores únicos. Para pacientes con BCLC A con tumores de menos de 5 cm o con 3 nódulos de menos de 3 cm que no pueden ser operados, se recomienda trasplante de hígado. La ablación con radiofrecuencia es alternativa para pacientes con lesión única de menos de 2 cm que no son candidatos a trasplante. La supervivencia a 5 años con estas maniobras oscila entre 50-70%.
Quimioembolización para enfermedad intermedia
La enfermedad de estadio intermedio (BCLC B) se caracteriza por enfermedad multinodular; función hepática preservada; así como ausencia de síntomas asociados a tumor, invasión vascular o compromiso extrahepática. Para este subgrupo de pacientes se recomienda quimioembolización arterial transcatéter (TACE), una técnica mínimamente invasiva que combina la administración local de microesferas para restringir el suministro de sangre al tumor con la administración local de quimioterapia. El mecanismo principal de acción de TACE es la inducción de necrosis isquémica junto con la exposición prolongada de las células tumorales a la droga. El TACE es un mínimamente invasivo realizado por radiología intervencionista y requiere de hospitalización por 2-3 días para monitorear inflamación hepática y manejo de dolor. Se hace valoración de respuesta cada 6-8 semanas, y se puede repetir si se encuentran áreas de actividad tumoral en TAC o RM. La intención de tratamiento con TACE es paliativa y se obtiene una supervivencia mediana de 26 meses. También se recomienda TACE para pacientes con BCLC A que no son candidatos a terapias curativas.
Tratamiento sistémico para enfermedad avanzada
Para pacientes con enfermedad avanzada BCLC C se recomienda terapia sistémica. La primera evidencia de beneficio se observó en 2008 con la incorporación de sorafenib, un inhibidor de tirosina kinasa con actividad antiangiogénica, que demostró un incremento en la supervivencia mediana de 3 meses, alcanzando 10.8 meses. Posteriormente, se ha encontrado que la combinación de antiangiogénico y inhibidores de punto de control inmunológico (bevacizumab más atezolizumab) o la combinación de inhibidores de punto de control inmunológico (tremelimumab más durvalumab) son ambas estrategias que incrementan la supervivencia, particularmente en pacientes con HCC asociado a infección viral crónica, con supervivencias medianas reportadas de 19 y 22 meses, respectivamente.
Cuidado paliativo para enfermedad terminal
Para pacientes con enfermedad terminal BCLC D, definida como pacientes enfermedad avanzada con pobre desempeño o mala reserva hepática (Child-Pugh B o C), se recomienda cuidado paliativo exclusivo sin terapia antineoplásica. La supervivencia mediana estimada es 3 meses.
Lectura recomendada
Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2018 Mar 31;391(10127):1301-1314. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30010-2. Epub 2018 Jan 5. PMID: 29307467.
Colangiocarcinoma
El colangiocarcinoma (CCA) es un cáncer altamente letal que ocurre en cualquier parte del árbol biliar o dentro del parénquima hepático. El CCA se divide en 3 grupos desde el punto de vista molecular y clínico: intrahepático (iCCA), perihiliar (pCCA) y distal (dCCA). El iCCA es proximal a los conductos biliares de segundo orden en el hígado. El pCCA se origina entre los conductos biliares de segundo orden hasta la unión del conducto cístico con el conducto hepático común. El CCA distal se origina en colédoco. El iCCA es el segundo tumor primario del hígado más frecuente después del carcinoma hepatocelular (HCC), y constituye el 10% de los tumores primarios del hígado en adultos. El CCA se origina en los colangiocitos (células epiteliales biliares), aunque también se postula a las células progenitoras hepáticas (HPC) como las células neoplásicas iniciales. Las HPC pueden explicar los casos de tumores hepáticos que contienen colangiocarcinoma y hepatocarcinoma (cHCC-CCA). Los factores de riesgo para CCA incluyen hepatolitiasis, filariasis hepática (Clonorchis sinensis, Opisthorchis felineus y Opisthorchis viverrini), colangitis crónica (i.e., colangitis esclerosante primaria o PSC) y exposición a thorotrast (medio de contraste basado en Torio que ya no se usa), hepatitis, enfermedad hepática no grasa (NAFLD), cirrosis hepática, hipertensión arterial y tabaquismo. La filariasis hepática es endémica en Asia (sudeste asiático, Corea y Siberia) y se asocia a CCA, y estos parásitos se clasifican como carcinógenos clase I. Por razones desconocidas hay un incremento en la incidencia de CCA no relacionado con parásitos en todo el mundo. Aunque este fenómeno puede ser también explicado por cambios en la clasificación de la enfermedad.
El 90-95% de los CCA son adenocarcinomas y con frecuencia hay un microambiente desmopásico y es relativamente hipovascular. Estas dos últimas características contrastan con los hallazgos usuales en HCC.
Presentación clínica y enfoque
Desde el punto de vista clínico, los iCCA se presentan como una masa intrahepática que es un hallazgo incidental en 25-30% de los pacientes. En las fases iniciales es asintomático y va causando progresivamente dolor abdominal o ictericia. El marcador tumoral Ca 19.9 está elevado en la mayoría de los pacientes, pero también se eleva en obstrucción biliar y cáncer de páncreas. Valores por encima de 1000 U/mL sugieren enfermedad metastásica. La TAC o RM son ambas excelentes técnicas para corroborar la neoplasia. La TAC permite planear la cirugía. Los iCCA se caracterizan por realce inicial del contraste en la fase arterial en la periferia del tumor y realce progresivo más homogéneo, en tanto que el HCC se caracteriza por hiper realce en la fase arterial, y "wash-out" en la fase de la vena porta o tardía. Se recomienda PET-FDG para detección de compromiso ganglionar regional y metástasis. Para el diagnóstico, se requiere de biopsia percutánea guiada por imágenes.
Ictericia colestática es la forma de presentación clásica de los pCCA y dCCA. Luego de TAC, se recomienda colangiorresonancia y colangiografía endoscópica (ERC) para obtener biopsia o citología. La sensibilidad de la ERC es tan solo del 43%, lo que fuerza a iniciar tratamiento antineoplásico sin diagnóstico histológico en algunos pacientes, particularmente en los pacientes con tumor de Klatskin (carcinoma que compromete la unión de los conductos císticos con el conducto hepático común).
Prevención y tamización de CCA asociado a parásitos
En países con parasitosis hepatobiliares endémicas, se recomiendan cambios en los hábitos alimentarios evitando el consumo de peces de agua dulce crudos, tratamiento con praziquantel de las infecciones detectadas en coprológicos o estudios serológicos. Sin embargo, la inflamación de vías biliares puede persistir después de que el parásito desaparezca. Se exploran estrategias con ecografía de tamización.
Vigilancia en colangitis esclerosante primaria (PSC)
El riesgo de sufrir CCA con PSC es de 20-25% en 20 años. Se ha propuesto la necesidad de realizar Ca 19.9 y RM anual a estos pacientes. Es un tema controvertido.
Tratamiento quirúrgico
Para iCCA la resección quirúrgica con márgenes libres (R0) es el tratamiento con posibilidades de curación. Antes de realizarla, se recomienda practicar laparoscopia para detectar compromiso peritoneal que convierte la enfermedad en metastásica. La cirugía con intención curativa debe incluir linfadenectomía de la porta hepatis. Otra opción de tratamiento curativo es trasplante hepático para iCCA pequeños (de hasta 2 cm). El tratamiento quirúrgico de pCCA es complejo. Cuando hay compromiso de ambos, el conducto cístico y el hepático común puede ser irresecable. El pCCA se trata con pancreatoduodenectomía o procedimiento de Whipple con resección de la vesícula biliar, colédoco, cabeza del páncreas y la primera porción del duodeno. En pacientes con PSC con CCA de cualquier subtipo no metastásico se debe considerar trasplante hepático.
Terapia adyuvante
Se recomienda quimioterapia con capecitabina por 6 meses.
Tratamiento de enfermedad avanzada
En enfermedad irresecable, metastásica o recurrente se recomienda quimioterapia junto con inmunoterapia con intención paliativa. La combinación de cisplatino más gemcitabina con el agente anti PD-L1 durvalumab se ha convertido en el estándar de tratamiento. Aproximadamente 1 de cada 4 pacientes está con vida a los 2 años.
Terapia molecular dirigida
Los CCA, particularmente el iCCA, exhibe una alta frecuencia de alteraciones genómicas recurrentes potencialmente accionables. Estas incluyen mutaciones de los genes IDH1, IDH2, alteraciones genéticas en el gen FGFR2 y HER2. Por ello, se recomienda realizar secuenciación molecular de próxima generación (NGS) a pacientes con enfermedad avanzada y que tengan acceso a terapia dirigida.
Lectura recomendada
Brindley PJ, Bachini M, Ilyas SI, Khan SA, Loukas A, Sirica AE, Teh BT, Wongkham S, Gores GJ. Cholangiocarcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021 Sep 9;7(1):65. doi: 10.1038/s41572-021-00300-2. PMID: 34504109; PMCID: PMC9246479.